微生物

1.毛囊蠕形螨和表皮葡萄球菌可能通过刺激Toll样受体2而参与玫瑰痤疮的病理生理
2.幽门螺杆菌对玫瑰痤疮症状的贡献尚不清楚，但玫瑰痤疮人群中幽门螺杆菌血清学阳性率高流行，包括提示该菌强毒株的高流行
3.油状芽胞杆菌暴露可能通过引起基质金属蛋白酶9、肿瘤坏死因子和白细胞介素8的产生，参与玫瑰痤疮的病理生理过程

目前均假设微生物在玫瑰痤疮的发病机制中起作用，但其确切作用尚不清楚。一些研究报告了健康受试者和玫瑰痤疮受试者皮肤上常见皮肤共生菌（如毛囊蠕形螨和表皮葡萄球菌）的微生物负荷差异，以及皮肤上通常不存在的细菌（包括幽门螺杆菌和油性芽孢杆菌）的微生物负荷差异。这种失调是否会引发玫瑰痤疮，或者这种失调是否是对玫瑰痤疮潜在病理生理学引起的皮肤微环境变化的反应，目前仍存在争议。

腐生毛囊蠕形螨通常存在于健康皮肤的皮脂腺中，有玫瑰痤疮的个体面部皮肤上蠕形螨密度比无玫瑰痤疮的高30-32个，提示这些螨类可能在玫瑰痤疮的发病中起作用。在1项研究中，与健康对照组相比，ETR和PPR患者的毛囊蠕形螨密度增加了5.7倍。其他测量蠕形螨感染率 (通常定义为≥5蠕形螨/㎝²) 的研究显示，玫瑰痤疮患者的感染率明显更高，感染率从35%到50%不等。一项研究比较了5%氯菊酯乳膏、0.75%甲硝唑凝胶，在PPR治疗中的对照剂发现，在减少毛囊蠕形螨定植方面氯菊酯治疗比甲硝唑更有效，但与甲硝唑相比并没有导致临床疗效的提高。这些发现表明，玫瑰痤疮并非由毛囊蠕形螨引起；然而，他们并不排除毛囊蠕形螨在玫瑰痤疮发病中的作用。

一些研究提出了毛囊蠕形螨可能参与玫瑰痤疮的发病机制。因为这些螨虫释放几丁质，几丁质可以激活TLR2，所以这些螨虫的高流行率可能导致蛋白酶活性增加。除此之外，这些螨虫被证明携带油状芽孢杆菌，这也可能在玫瑰痤疮的发病中起作用。

表皮葡萄球菌是健康人皮肤上最常见的共生细菌，在皮肤抵御病原体方面起着至关重要的作用。这些细菌的某些菌株产生AMPs，显示其选择性地抑制病原体的生长，包括金黄色葡萄球菌。PPR患者脓疱的培养表明表皮葡萄球菌是这些皮损病变中存在的唯一细菌。进一步研究培养的表皮葡萄球菌分离物表明，玫瑰痤疮皮肤上存在的菌株可能与健康皮肤上存在的菌株不同。与对照组皮肤相比，从37℃培养的PPR患者脓疱中分离的表皮葡萄球菌产生不同的蛋白质，并且与从对照皮肤培养的表皮葡萄球菌的非溶血特性相比，这些分离物具有溶血性。这些发现表明，玫瑰痤疮患者皮肤中存在的表皮葡萄球菌菌株可能分泌出在对照皮肤上看不到的毒性因子。这些因素可能刺激先天免疫系统，导致玫瑰痤疮的发生或传播。此外，表皮葡萄球菌抗原被TLR2识别，并且，随着TLR2水平的升高，玫瑰痤疮病变皮肤中表皮葡萄球菌表达的增加可能导致AMPs表达的增加。

幽门螺杆菌和其他肠道细菌在玫瑰痤疮发病机制中的作用仍然存在争议。虽然一些研究报告了玫瑰痤疮患者中幽门螺杆菌阳性率的增加，但其他研究未能证实这种联系。此外，关于根除这些胃肠道细菌是否改善玫瑰痤疮，研究结果各不相同。口服抗生素是这两种疾病的标准治疗选择，这使得对这些发现的解释更加复杂。分开使用抗生素的门诊患者的两项独立研究显示，玫瑰痤疮与幽门螺杆菌感染之间有很强的相关性。在玫瑰痤疮患者中，细胞毒素相关基因A (CagA)蛋白检测呈阳性的幽门螺杆菌菌株数量增加，进一步证明了幽门螺杆菌在玫瑰痤疮中的作用。CagA是一种幽门螺杆菌毒力因子：67%的玫瑰痤疮患者检测出CagA阳性的幽门螺杆菌株，75%的患者检测出CagA抗体阳性。幽门螺杆菌感染引发玫瑰痤疮的潜在发病机制尚不清楚，因此需要进一步研究这种细菌和玫瑰痤疮之间的关系。

油状芽孢杆菌是一种不可移动的革兰阴性内孢子形成细菌，最早发现是在一例玫瑰痤疮患者的毛囊蠕形螨培养物中，提示了其在玫瑰痤疮中的作用。感染油状芽孢杆菌的健康受试者的中性粒细胞增加产生了MMP-9、肿瘤坏死因子和白细胞介素-8，类似于PPR的炎症介质。与对照组相比，在玫瑰痤疮患者中，油状芽孢杆菌引发的外周血单核细胞数量显著增加，再次表明这种细菌在引发玫瑰痤疮反应中发挥了作用。

紫外线辐射

紫外线辐射是引起潮红的一个已知诱因，它会加重玫瑰痤疮的症状。从玫瑰痤疮患者获得的皮肤活检标本上存在太阳弹力组织增生症以及皮肤白皙的个体中玫瑰痤疮的高患病率也表明紫外线辐射在玫瑰痤疮的发病机制中起作用；然而，最近一项调查终生紫外线照射和玫瑰痤疮患病率的研究未能证实这种相关性。紫外线尤其会导致基质金属蛋白酶的过度表达和胶原蛋白的变性，这两种因素都被证明可以直接或间接导致玫瑰痤疮的临床表现。UVB光促进人和小鼠表皮角质形成细胞产生和分泌成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子，再次导致玫瑰痤疮患者皮肤血管增多。紫外线辐射也是皮肤中存在的大部分活性氧的来源。与健康对照组相比，玫瑰痤疮患者皮肤中的ROS水平升高。ROS对皮肤具有促炎作用，并可通过TLR2受体发出信号、进一步传播玫瑰痤疮患者皮肤中存在的KLK5抗菌肽炎症级联反应。此外，最近的一项研究表明，ROS可能通过神经源性受体发出信号，导致玫瑰痤疮出现的血管舒张反应。

神经源性失调

事实上，玫瑰痤疮的许多诱因，包括温度变化和辛辣食物，都会激活感觉神经，这一事实促使人们进一步研究皮肤神经系统在玫瑰痤疮中的作用。根据玫瑰痤疮的功能和介导感觉和炎症信号的能力，瞬时感受器电位(TRP)家族阳离子通道中的两个亚家族可能参与玫瑰痤疮的发病。第一类是香草酸(TRPV)受体，由6个不同的通道(TRPV1-6)组成，前4个通道在玫瑰痤疮中被证明是活跃的。第一种受体TRPV1由感觉神经和其他非神经细胞(如角质形成细胞)表达，在角质形成细胞中被辣椒素、热和炎症状态激活，并最终在血管调节和伤害性感受中发挥作用。TRPV2、-3、-4在角质形成细胞、内皮细胞和免疫细胞等神经性和非神经性细胞上也被检测到。TRPV2在先天免疫、炎症、伤害性感受、热敏和血管调节等方面发挥作用。TRPV3和TRPV4都被温度升高激活，但TRPV3参与体温感觉和角质形成细胞分化，而TRPV4被认为是一种渗透压感受器，可以引起血管扩张、机械性和炎症诱发的痛觉过敏。与健康对照皮肤相比，玫瑰痤疮患者皮肤中TRPV1、-2和-3的mRNA表达上调，某些玫瑰痤疮亚型的真皮中TRPV2、-3和-4的免疫染色比健康皮肤的真皮切片增强，进一步支持了这些受体在玫瑰痤疮中的作用。

屏障功能异常

由于玫瑰痤疮的病理生理改变，这些患者的皮肤显示屏障功能降低。与对照组相比，ETR和PPR的受试者经皮失水增加，对乳酸刺痛试验(一种用来测量皮肤屏障功能的皮肤刺激性试验)的反应性增强。在另一项对PPR受试者的研究中，发现这些患者与对照组相比，真皮水合减少，面部中心区更偏碱性。对这些患者进行为期6周的全身性米诺环素治疗，可减少红斑并增加非正常水合作用。这些变化的一种解释来自一项研究，该研究表明以丝氨酸蛋白酶依赖的方式激活PAR2可以阻碍屏障内稳态。此外，在本研究中使用特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂可加速急性发作后的屏障恢复。这些发现表明，玫瑰痤疮受试者皮肤蛋白酶水平升高可能导致屏障功能降低，治疗玫瑰痤疮可能有助于恢复皮肤屏障。

危险因素

到目前为止，还没有特定的危险因素与玫瑰痤疮有关。鉴于在玫瑰痤疮的病理生理学中已经认识到血管调节障碍，一些研究已经调查了玫瑰痤疮和已知发生血管调节障碍的其他疾病之间的潜在关系。例如最近一项针对偏头痛患者的病例对照研究发现，超过50岁患有偏头痛的人患玫瑰痤疮的风险略有增加。同样，对60例玫瑰痤疮患者进行的病例对照研究发现，这些患者患心血管疾病的风险也稍高。尽管很难从如此有限的研究中得出结论，但这些发现表明有必要进一步调查玫瑰痤疮是否存在血管功能障碍。

REFERENCES

Two AM, Wu W, Gallo RL, Hata TR. Rosacea: part I. Introduction, categorization, histology, pathogenesis, and risk factors. J Am Acad Dermatol. 2015 May;72(5):749-58; quiz 759-60.